NEW YORK– (BUSINESS WIRE) - Pfizer Inc. (NYSE: PFE), 25 Yıllık Parent Proje Musküler Distrofisinde (DMD) potansiyel olarak Duchenne kas distrofisini (DMD) tedavi etmek için bir araştırma gen terapisi olan PF-06939926'daki ilk Faz 1b klinik verilerini sunacak PPMD) Orlando, FL’de Konferans Konferansı. Bunlar devam eden bir çalışmada az sayıda katılımcıdan elde edilen ön verilerdir.
Devam eden Faz 1b çalışmasının birincil son noktası, bu araştırma gen terapisinin güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmektir. Klinik çalışmanın ikincil son noktaları, kas lifleri içindeki mini-distrofin dağılımının immünofloresan ile ekspresyonunun ölçülmesini ve sıvı kromatografi kütle spektrometrisi (LCMS) ile konsantrasyonunun ölçülmesini içerir. Pfizer, ambulatuvar ve yaşları 5 ile 12 arasında değişen yaklaşık 12 erkek çocuğu DMD'ye kaydetmeyi hedeflemektedir. Bugüne kadar, 6 ila 12 yaş arasında değişen 6 çalışma katılımcısı, bir kerede 1E14 vektör genomunda PF-06939926'nın bir kerelik intravenöz dozunu almıştır. kilogram (vg / kg) veya 3E14 vg / kg, ters çevrilmiş bir terminal tekrar bazlı kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (qPCR) ilaç ürünü titre tahlili kullanılarak ölçülmüştür.
Seng Cheng, “Tek gen hastalıkları için gen tedavisi, evriminde biçimlendirici bir aşamadadır ve Duchenne kas distrofisi çalışmamızda gördüğümüz ilk veriler, bu modalitenin hastaların yaşamını değiştirme potansiyelini örnek gösterebilir” dedi. Kıdemli Başkan Yardımcısı ve Pfizer'in Nadir Hastalık Araştırma Birimi Baş Bilimsel Başkanı. “Bu ilk verilere dayanmayı ve bu terapötik modalitenin geliştirilmesini ilerletmeyi dört gözle bekliyoruz.”
Ön Güvenlik Sonuçları
Ön güvenlik sonuçları, PF-06939926 ile ilişkili olduğundan şüphelenilen en yaygın advers olayların, 6 çalışma katılımcısının dördüncü dozuyla birkaç gün içinde bildirilen mide bulantısı, kusma, iştahsızlık, yorgunluk ve / veya ateş olduğunu göstermektedir. Bulantı ve kusma semptomları katılımcıların 3'ünde oral antiemetikler ile tedavi edildi, ancak bir tanesi 2 gün boyunca intravenöz antiemetikler ve replasman sıvıları için yatırıldı. Tüm vakalarda, kusma ve ateş semptomları 2 ila 5 gün içerisinde, diğer semptomlar ise 1 ila 3 hafta içerisinde düzelmiştir.
Beklendiği gibi, tüm katılımcılarda immün yanıtlar meydana geldi ve enzim bağlı immün emici noktadaki (ELISPOT) nötralize edici antikor seviyeleri ve T-hücresi tepkileri ile ölçülen spesifiklik ve büyüklükte değişti. Bununla birlikte, 6 katılımcıdan biri, akut böbrek hasarı, hemoliz ve düşük trombosit sayımı ile ilişkili kompleman sisteminin aktivasyonu ile hızlı bir antikor tepkisi geliştirmiştir. Bu katılımcı derhal bir pediatrik yoğun bakım ünitesine kabul edildi ve aralıklı hemodiyalizin yanı sıra 2 tamamlayıcı inhibitörün intravenöz dozunu aldı. 11 gün sonra hastaneden taburcu edildi ve böbrek fonksiyonları 15 gün içinde normale döndü. Diğer doz katılımcılarının hiçbirinde immün ilişkili klinik olaylar yoktu. Ne olursa olsun, orijinal çalışma tasarımına uygun olarak, dış veri izleme komitesi tarafından onaylanan özel ek güvenlik izlemesi klinik araştırma sahalarında uygun onaylar alınana kadar başka katılımcıya doz uygulanmayacaktır.
İkincil ve Açıklayıcı Bitiş Noktalarından Alınan Ön Sonuçlar
Dozlamadan 2 ay sonra alınan pazıların açık kas biyopsilerinin ön sonuçları, 1E14 vg / kg'da PF-06939926 alan katılımcılardan alınan ortalama% 38 pozitif elyaf ve ortalama% 69 pozitif elyaf alan katılımcılardan alınan saptanabilir mini-distrofin immünofloresan sinyalleri gösterir. 3E14 vg / kg'da PF-06939926 alan katılımcılardan alınmıştır.
Sağlıklı veya “normal” kastaki distrofin konsantrasyonları veya bilinen bir hastalığı olmayan kas, numuneler ve bireyler arasında geniş ölçüde değişkenlik gösterir ve halen “normal” bir aralık veya eşik tanımlamak için endüstri standardı mevcut değildir. Tarihsel olarak distrofin konsantrasyonu Western Blot ile ölçülmüştür. Bununla birlikte, bu metodolojinin sınırlamaları nedeniyle, Pfizer, immüno-afinite kütle spektrometresi protein miktar tayinindeki iç uzmanlığından yararlandı ve distrofin konsantrasyonunu geniş bir dinamik aralık ve düşük değişkenlikle ölçmek için özel bir test geliştirdi. Bu FDA tarafından gözden geçirilmiş LCMS testini kullanarak, “normal” distrofin konsantrasyonları, 20 pediatrik numuneden toplanan iskelet kası biyopsilerine dayanmaktaydı; bu, ortalama 3.000 fmol / mg proteinin altındaki konsantrasyona neden olurken, bireysel numunelerdeki seviyeler, yaklaşık% 50 ila 150'dir. Devam eden Faz 1b çalışmasında, 6 DMD çalışmasına katılan tüm katılımcılar için dozlamadan 2 ay sonra mini-distrofin konsantrasyonları, 300-1800 fmol / mg protein veya% 10-60 arasında bir "normal" gösterdi. Ortalama mini-distrofin ekspresyon düzeyi, 1E14 vg / kg'da PF-06939926 alan katılımcılar için% 23.6 ve 3E14 vg / kg alanlara katılanlar için% 29.5 idi.
Her ne kadar fonksiyonel değerlendirmeler keşfedici sayılsa da, az sayıda planlanmış çalışma katılımcısı ve açık etiketli bir çalışmada önyargı riski nedeniyle, NorthStar Gezici Değerlendirme Değerlendirmesi (NSAA) için ön sonuçlar en az 1 yıl olan sadece 2 katılımcı için geçerlidir. her ikisi de 1E14 vg / kg'da PF-06939926 aldı. Başlangıçtaki NSAA toplam puanları sırasıyla 24 ve 25 olan çalışma girişine 7 ve 8 yıl kalan bu katılımcılar, 12 aylık zaman diliminde ortalama 4,5 puan artış gösterdi. Temel doğal geçmiş NSAA skorları değişken olsa da, genel olarak bu katılımcılarla aynı yaşta olan DMD hastalarında skorlar kararlıdır veya azalır, bazal yaş ve fonksiyonla ilişkili progresyon oranı (UK NSAA / cTAP; Muntoni ve diğerleri, PLoS ONE). , Basında).
Pfizer, devam eden bu açık etiketli çalışmadan DMD'li erkek çocuklarda veri toplamaya devam ettikçe, aynı zamanda global, rastgele, plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışması için planlama aşamasındadır. Bu çalışmanın, 2020 yılının ilk yarısında, 2000 litrelik çoklu biyoreaktörler kullanan ticari ölçekli üretim süreçleriyle başlaması beklenmektedir. Beklenen Aşama 3 çalışması, Pfizer'in optimal doz, tahlil, uygulama yöntemi, eşlik eden ilaçlar, katılımcı seçimi ve güvenlik izlemesi ile ilgili kararlarını bildirmek için devam eden Aşama 1b çalışmasından elde edilen öğrenmelerden yararlanmayı amaçlamaktadır.
CureDuchenne kurucusu ve CEO'su Debra Miller, “Gelişmekte olan gen terapisi alanının, hastalar, bilim adamları, klinisyenler, düzenleyiciler ve ödeme yapanların deneyimlerini paylaşmak için bir araya gelmesi gerektiği gibi işbirliği var” dedi. “Bu işbirliği olmadan, toplumumuzun bugün gurur duyduğumuz bilimi hakkındaki anlayışındaki ilerlemede olmazdık.”
PPMD Connect Konferansı, aileleri, bakıcıları, hekimleri, araştırmacıları, endüstri ortaklarını ve DMD ile yaşayanları, DMD araştırmalarındaki son araştırmalar ve fırsatları tartışmak ve DMD topluluğunu etkileyen sağlık önceliklerini bir araya getiren bir toplantıdır.
PF-06939926 hakkında
DMD, kas hücrelerini sağlam tutmaya yardımcı olan bir protein olan distrofin yokluğundan kaynaklanır. Distrofin yokluğunda, kas hücreleri bozulur. PF-06939926, insan kasına özgü bir promotorun kontrolü altında insan distrofin geninin (mini distrofin) kısaltılmış bir versiyonunu taşıyan, araştırıcı, rekombinant adeno-bağlantılı bir virüs serotip 9 (AAV9) kapsiddir. AAV9 kapsid, kas dokusunu hedefleme potansiyeli nedeniyle doğum mekanizması olarak seçildi. Pfizer, 2018'de PF-06939926'nın tek bir intravenöz infüzyonunun Faz 1b çok merkezli, açık etiketli, randomize olmayan, artan bir doz çalışmasını başlattı. Çalışmanın amacı, bu araştırma gen terapisinin güvenilirliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmektir. Klinik çalışmanın diğer hedefleri arasında distrofin ekspresyonu ve dağılımının yanı sıra kas kuvveti, kalite ve fonksiyon değerlendirmeleri yer almaktadır.
Duchenne Musküler Distrofi hakkında
Duchenne musküler distrofisi (DMD), progresif kas dejenerasyonu ve zayıflığı ile karakterize ciddi bir genetik hastalıktır. Belirtiler genellikle erken çocukluk döneminde 3 ile 5 yaşları arasında ortaya çıkar. Hastalık öncelikle erkekleri etkiler. Kas zayıflığı, ilk önce kalça kaslarını, pelvik bölgeyi, uyluk ve omuzları ve daha sonra da kollardaki, bacaklardaki ve gövdedeki iskelet kaslarını etkileyen 3 yaş kadar erken başlayabilir. Gençler erken yaşta, hastalar genellikle yürüme kabiliyetlerini kaybederler ve kalp ve solunum kasları da etkilenir ve sonuçta erken ölümle sonuçlanır. DMD, her 3500 ila 5000 canlı erkek doğumda 1 sıklığı olan, dünyadaki en yaygın kas distrofisidir.